Clark Kent / Kal-El: un joven con habilidades sobrehumanas que pasa por situaciones típicas de su edad y aprende poco a poco a maniobrar sus poderes antes de convertirse en el héroe que todos conocemos. Es tímido por tener que vivir ocultando todo el tiempo quién es y por tratar de vivir una vida normal aunque utiliza sus habilidades para ayudar a los demás. Después de meses de búsqueda, Tom Welling fue elegido para este papel.
Chloe Sullivan: Es la mejor amiga de Clark y prima de Lois Lane. La interpreta Allison Mack. Éste es un personaje totalmente nuevo introducido por los creadores de Smallville dentro de la historia de Superman para ser su proto-Lois Lane en su etapa adolescente. No existe ninguna mención anterior acerca de Chloe ni en los cómics ni en las películas de Superman. En la serie ella es reportera y editora de La Antorcha, el periódico del instituto de Smallville. Tiene la misma edad que Clark Kent y Lana Lang. Durante un tiempo Chloe creó y mantuvo el Muro de las Rarezas: una colección de artículos sobre eventos extraños ocurridos en Smallville, la mayoría de ellos relacionados con los efectos mutagénicos provocados por la lluvia de meteoritos que cayó sobre el pueblo cuando Clark Kent llegó desde Kryptón afectando a sus habitantes y otorgándoles poderes sobrehumanos. En algunos de ellos ella misma fue partícipe como víctima o también como investigadora de los mismos junto a Clark. Junto a éste se ha enfrentando muchas veces a Lex Luthor, dueño de LuthorCorp donde trabaja su padre y un interesado por los fenómenos de los meteoritos. Con el propio Lex, Chloe mantiene una relación escasa y tirante debido en parte a su gran interés por desenmascararlo y que pague por sus manipulaciones, en parte a que su propio padre trabaja en su compañía, lo que la coloca en una insegura posición respecto a los Luthor, tanto con Lex como con su padre Lionel. En la octava temporada adopta el pseudonimo de "Watchtower" trabajando en una torre equipada con sofisticados sistemas de comunicación satelital y ayudando al grupo de superheroes de Clark Kent y Olliver Queen, puesto que toma Tess Mercer durante un tiempo en la decima temporada por la desaparición de Chloe.
Lois Lane: Llega a Smallville a investigar la supuesta muerte de su prima Chloe Sullivan y se queda con los Kent. Apareció por primera vez en la cuarta temporada interpretada por Erica Durance como un personaje secundario y desde la quinta temporada es uno de los principales. En la novena temporada comienza a tener sentimientos por Clark.En la décima temporada Lois descubre su secreto. y en el quinto episodio Clark se lo revela, fortaleciendo mas su relación.
Tess Mercer: Otro personaje creado especialmente para la serie ya que no hay registros de su existencia en el universo de Superman, la heredera elegida por Lex Luthor para administrar su fortuna aparece en la 8° temporada interpretada por Cassidy Freeman. Tene mucho interés en Clark y sigue las investigaciones que Lex tenía sobre "el viajero" y los afectados por los meteoritos. Descubre que Lex la había estado utilizando y lo declara muerto ante el mundo. Fue novia de Oliver en el pasado. Tess descubre el secreto de Clark y lo intenta llevar a su destino. Se convierte en aliada de los kandorianos. En el final de la 9ªTemporada se da cuenta de que Zod quiere apoderarse de la Tierra e intenta matarlo pero este la mata con su visión de calor.En la 10ª Temporada ella revive en los Laboratorios Cadmus y descubre que es hermana de Lex Luthor. Se convierte magicamente en la nueva Watchtower. El nombre es un homenaje a dos personajes de leyenda de Superman, Eva Teschmacher (la asistente de Luthor en las películas) y Mercy Graves (la asistente de Luthor en la serie animada) pero realmente se llama Lutessa Lena Luthor, hija de Lionel y hermana de Lex.
Oliver Queen: el director general de Industrias Queen y tambien el justiciero enmascarado Green Arrow líder de un pequeño grupo de superhéroes. Justin Hartley fue un invitado recurrente en las temporadas sexta y séptima, pero se convierte en regular en la octava temporada. Hartley fue la primera elección de los productores para interpretar a Oliver, que fue diseñado para revolucionar la vida de Clark y Lois en la sexta temporada, así como proporcionar Clark con una visión alternativa de cómo combatir el crimen. En la 9ªTemporada se enamora de Chloe Sullivan y mantienen una relacion de "amigos con derecho" hasta que en el final de la 9ªTemporada ambos pensando que no se volverian a ver se confiezan amor, en la 10ªTemporada Chloe se sacrifica por Oliver y desaparece de su vida por su bienestar sin dejar rastro de su existencia dejando a un destrozado Oliver, posteriormente regresa para salvar a la Liga de la Justicia, Oliver esta encantado de su regreso y comienzan una relacion amorosa, tambien en esta temporada Oliver revela al mundo que él es Flecha Verde.
Lex Luthor: amigo íntimo de Clark y el clásico archienemigo de Superman. Es hijo de un multimillonario, enviado a Smallville para ejecutar una planta de fertilizantes local. Después de que Clark salvó su vida, los dos se convitieron en amigos rápidamente. Con el progreso de la serie, su amistad con Clark se derrumba hasta que ambos se consideran enemigos. El actor para el papel fue difícil de escoger, ya que no se ponían de acuerdo de manera unánime. Michael Rosenbaum audiciono para el personaje en dos ocasiones. Dejó la sensación de que su primera audición no fue en serio, y Rosenbaum tuvo que interpretar a Lex divertido, carismático, y amenazante. Su audición fue tan buena que todos estuvieron de acuerdo que era el escogido, estando siete temporadas en la serie.
Lana Lang: vecina y el primer amor de Clark. Ella siempre ha sufrido por la pérdida de sus padres, y siente empatía por todo el mundo, pero se siente conectada a Clark. Se le conocen otros novios en la serie, llegando a convertirse en esposa del mismisimo Lex Luthor. Kristin Kreuk fue la primera del reparto en ser escogida. Dejó la serie al final de la séptima temporada, pero regresó durante cinco episodios en la octava temporada como estrella invitada.
Zod: es una versión más joven del criminal de Krypton que fue expulsado a la prisión de la Zona Fantasma. Su personaje es mencionado por primera vez en la temporada 5° cuando Brainiac utiliza el cuerpo de Lex Luthor como un depósito para el espíritu de Zod. Aparece dentro de una esfera de Krypton al final de la 8° temporada. Vuelve en la 9ª Temporada interpretado por Callum Blue como un clon 20 años más joven y hasta el 15º capitulo de la 9ª Temporada no tiene poderes y más tarde se intenta apoderar de la Tierra con sus poderes y con los poderes de su ejercito. Clark usa el Libro De Rao para llevarlo a otro mundo junto con todo su ejercito sin embargo antes mata a Clark insertandole una daga de kriptonita azul en su cuerpo.

-Clana(Clark & Lana)-Terminó en la 7ma temporada

-Chommy(Chloe & Jimmy)-Terminó en la 8va temporada

-Clois(Clark & Lois)-Comenzó en la 9na Temporada

-Chlollie(Chloe & Oliver)-Comenzó en la 9na Temporada